甘肃省药品监督管理局关于印发《药品上市后变更备案管理实施规程》的通知-甘药监发〔2021〕129号
省局机关各处、各直属单位，各药品上市许可持有人：
为贯彻落实《药品上市后变更管理办法（试行）》，省局制定了《药品上市后变更备案管理实施规程》，现印发给你们，请认真抓好贯彻落实。
甘肃省药品监督管理局
2021年9月1日
甘肃省药品监督管理局药品上市后变更备案管理实施规程
根据《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》等法律法规有关规定，为规范药品上市后变更备案管理，落实上市许可持有人（含原料药登记人，以下简称“持有人”）药品上市后变更管理主体责任，加强药品注册和生产监督管理工作的衔接，结合我省实际，制定本实施规程。
一、备案范围
（一）以下变更，持有人应当在变更实施前，报甘肃省药品监督管理局（以下简称“省局”）备案。
1.国家药品监督管理局（以下简称“国家局”）发布的已上市化学药品、中药、生物制品临床或药学变更研究相关技术指导原则中属于中等变更的事项。
2.与省局沟通后意见一致，按中等变更管理的事项。
3.改变不涉及技术审评的药品注册证书（含原料药批准通知书）载明事项。
4.药品包装标签内容的变更。
5.国家局规定需要备案的其他事项。
（二）持有人名称、生产企业名称、生产地址名称等文字性变更，应当完成药品生产许可证相应事项变更后，就药品批准证明文件相应管理信息变更报省局备案。
（三）属于下列情形之一的，不得备案。
1.法律、法规中已明确变更管理类别为“审批类变更”的。
2.技术指导原则已明确变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生影响的风险为“重大”的事项。
3.持有人就无法确定管理类别的变更按本规程规定的程序与省局沟通后，双方对是否属“审批类变更”意见不一致的事项。
4.国家局规定不得备案的其他情形。
二、备案程序
（一）备案申请。持有人按照《国家局关于药品注册网上申报的公告》（2020年第145号）的要求，通过国家局网上办事大厅（以下简称“网上办事大厅”）进行备案申报，并提交备案资料。
（二）资料签收。省政府政务大厅药品监管分中心通过网上办事大厅对持有人提交的备案资料进行签收，对不属于备案类的申请，不予签收相关资料，并告知理由。
（三）信息公示。对于已签收的备案申请，省局行政许可处应当自签收之日起5个工作日内对备案信息进行核对。经核对符合要求的，予以公示，不符合要求的，不予公示并说明理由。
持有人可在国家局官方网站查询相关备案信息的公示内容，公示日期即为备案日期。
（四）资料审查。对于已签收的备案申请，省局审核查验中心（以下简称“审核查验中心”）应当自签收之日起20个工作日内对资料进行技术审查，并将技术审查意见报省局进行审核；资料不完整或不符合要求的，可要求持有人予以补充完善，持有人应在5个工作日内按要求补充提交资料。
审核查验中心认为有下列情形（包括但不限于）之一者，可以进行现场核查、检验：
1.认为需要对持有人落实主体责任情况进行现场核查的；
2.认为备案申请资料真实性存疑，需要经过现场核查方可确认的；
3.对资料审查后认为不足以认定变更类别，需要依据现场核查情况进行综合判定的；
4.审查过程中认为需要进行现场核查的其他情形。
变更备案涉及现场核查、抽样、检验所需的时间，不计入审查时限。
（五）审查结论。省局行政许可处自收到审核查验中心技术审查意见之日起10个工作日内，作出审查结论。对于审查不通过的，按程序予以撤销备案并将相关信息推送省局业务监管处。
三、备案资料
持有人应根据所申请备案事项，按照国家局《关于发布<已上市化学药品变更事项及申报资料要求>的通告》（2021年 第15号）、《关于发布<已上市中药变更事项及申报资料要求>的通告》（2021年第19号）、《关于发布<已上市生物制品变更事项及申报资料要求>的通告》（2021年第40号）等规定提交申报资料。
四、生产场地变更管理
（一）生产场地变更情形
1.药品品种改变或新增生产地址。
2.同一生产地址内，药品品种新增生产车间或生产线。
3.同一生产地址内，药品品种现有生产车间或生产线的改扩建。
4.药品品种变更生产企业，包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产或由委托生产变更为自行生产。
（二）生产场地变更管理要求
1.仅药品生产场地变更
（1）按照《药品上市后变更管理办法（试行）》第14条规定，持有人仅变更生产场地，药品生产工艺、处方、质量标准等其他注册管理事项不发生变更，但同时涉及《药品生产许可证》生产地址等信息变更以及药品GMP符合性检查的，相关变更同步实施。
（2）持有人按照相关药学变更研究技术指导原则要求，完成研究验证工作后，可通过“甘肃政务服务网”同时提交药品生产许可变更、药品GMP符合性检查以及生产场地变更研究等相关资料。
（3）审核查验中心收到相关变更资料后，按照《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》及相关变更技术指导原则要求，合并开展药品生产许可变更、GMP符合性检查以及药品注册核查的现场检查和技术审评。现场检查时还应根据相关变更指导原则要求，抽取1-3批样品进行检验。
（4）审核查验中心结合现场检查、以及样品检验情况进行技术审评，并出具综合审评意见，报省局行政许可处。
（5）符合相关规定的，省局行政许可处按药品生产许可程序核准许可变更，并在国家局药品业务应用系统中，对持有人药品注册批准证明文件及其附件载明的生产场地或生产企业的变更信息进行更新。
2.生产场地合并注册管理事项变更
（1）变更药品生产场地的同时，药品生产工艺、处方、质量标准等其他注册管理事项一并发生变更的，持有人应先行向省局提出药品生产许可变更申请。
（2）省局核准持有人药品生产许可变更后，同时在国家局药品业务应用系统中更新药品批准证明文件上的药品生产场地变更信息，同时注明：该药品同时发生（药品生产工艺、处方、质量标准等）变更，获得批准或备案完成后方可生产上市。
（3）持有人药品生产许可变更获批后，注册管理变更事项需按法律、法规或技术指导原则中规定变更管理类别，提出补充申请或备案。
3.其他生产场地变更
（1）药品品种生产场地变更不涉及《药品生产许可证》生产地址变更的，按照本规程“备案程序”办理。
（2）在药品转让过程中仅发生持有人变更，不发生其他注册管理事项变更的，受让方按照附件1的要求申领或变更《药品生产许可证》后，向国家局药品审评中心（以下简称“药审中心”）提出补充申请。转让的药品需要变更药品生产场地、生产工艺、处方等的，可在持有人变更获得批准后，由变更后的持有人（受让方）按照变更技术指导原则要求开展研究后按要求申报补充申请、备案或报告。
（3）生物制品变更生产场地、无菌中药制剂或特殊剂型中药制剂变更生产场地等涉及需要向药审中心提出补充申请事项的，持有人应当在药品生产许可证变更获批后，按照相关要求进行研究验证，报药审中心批准后实施。
五、变更类别确认及调整
持有人在充分研究、评估和必要的验证后，可与省局就相关变更管理类别确认及调整问题进行沟通。
（一）适用范围
药品上市后变更存在以下情形之一的，持有人可申请与省局进行沟通：
1.变更情形在法律法规、规章或技术指导原则中未明确管理类别的。
2.降低法律、法规、规章或技术指导原则中明确变更管理类别的。
3.降低持有人变更清单中的变更管理类别的。
（二）沟通方式
根据变更事项的复杂程度，省局与持有人共同商定沟通方式。沟通方式包括：网络沟通、电话沟通、书面沟通和会议沟通。省局鼓励采用电话沟通和网络沟通方式进行沟通。
（三）沟通程序
1.申请。持有人可通过“甘肃政务服务网”在线提交《沟通申请表》（附件2）、沟通申请资料（附件3）以及相关变更类别的自评估报告。在沟通信息管理系统模块未建成之前，可向省政务大厅药品监管分中心提交相关书面资料。
2.初审。省政务大厅药品监管分中心收到相关材料后，应在5工作日内完成初步审核，并转省局行政许可处；存在未提出自评估意见、相关资料不全等情形的，可要求持有人完善相关资料后重新提交沟通申请。
3.审核。省局行政许可处收到持有人提交的《沟通申请表》及相关资料后，应在5工作日内进行审核，并答复持有人。
4.会商。确定召开沟通会议的，应在10工作日内组织召开沟通会议，省局与持有人共同商定会议相关事项。为保证沟通会议质量和效率，会议准备期间，省局可根据需要要求持有人提交沟通会的纸质或电子资料，持有人准备资料时间不计入工作时限。
会议由省局行政许可处组织，相关业务处及审核查验中心参加，必要时邀请相关领域专家参加沟通，专家意见作为沟通意见的重要支撑和参考。沟通会议结束后，应在5工作日内将沟通意见答复持有人。
5.终止。对持有人提交的资料进行审核后认为不具备召开沟通会议条件的，省局可取消沟通会议；关键参会人员无法按时参加沟通会议的，会议可延期举行；因持有人原因会议延期超过1个月的，视为不能召开会议，持有人需另行提出沟通；省局在召开沟通会议前，持有人可书面要求终止沟通，撤回沟通申请，终止会议。
（四）沟通要求
1.持有人应当在充分研究、评估和必要的验证基础上对无法确定管理类别的变更，可与省局沟通。
2.降低技术指导原则中明确的变更管理类别，或降低持有人变更清单中的变更管理类别，持有人应当在充分研究、评估和必要的验证的基础上与省局沟通。
3.持有人应指定并授权药品注册专员与省局进行沟通，该药品注册专员应是熟悉药品注册相关技术法规，具备沟通研讨专业问题的经验和能力；省局仅与持有人指定的药品注册专员进行沟通接洽。如果药品注册专员发生变更，持有人应及时告知，并另行授权。
4.同一药品的相同变更事项原则上仅组织1次沟通，不再重复沟通。
5.对于持有人自评认为属于重大变更的，或调整提升技术指导原则中明确的变更管理类别，无需申请沟通，可直接向药审中心提出补充申请或向省局备案。
（五）沟通应用
1.持有人与省局进行沟通，意见一致的，应按照变更程序提出补充申请、备案或者报告。
2.对是否属于审批类变更意见不一致的，持有人应当按照审批类变更，向药审中心提出补充申请。
3.对属于备案类变更和报告类变更意见不一致的，持有人应当按照备案类变更，向省局申请备案。
4.对于降低变更管理类别意见不一致的，不得降低变更管理类别。
六、持有人责任
（一）持有人应当主动开展药品上市后研究，实现药品全生命周期管理。
（二）持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应当按照药品监管法律法规和药品生产质量管理规范等有关要求建立药品上市后变更控制体系，承担因变更管理不当引起的相关法律责任。
（三）持有人应当根据国家局有关技术指导原则和国际人用药注册协调组织（ICH）有关技术指导原则制定持有人内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管控措施。
（四）药品上市后发生变更，持有人应当充分评估该变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性影响的风险程度，确定变更管理类别，按照有关技术指导原则和药品生产质量管理规范进行充分研究、评估和必要的验证，经批准、备案后实施。原料药变更实施前，登记人还应当将有关情况及时通知相关制剂持有人。
（五）持有人可以根据管理和生产技术变化对变更管理类别进行调整，并按照调整后的变更管理类别经批准、备案后实施或报告。
（六）变更药品生产场地的，药品的处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致，持有人应当确保能够持续稳定生产出与原药品质量和疗效一致的产品。
七、监督管理
（一）省局按照药品生产监管的有关规定加强对药品上市后变更的监督管理，对持有人变更控制体系进行监督检查，督促其履行变更管理的责任。
（二）持有人应当对备案信息已公示、尚处于备案资料审查阶段的变更进行风险评估。对于已实施但被审查撤销的备案，持有人应当采取相应的风险控制措施，省局将对有关问题进行研判，并视情形依法依规予以处理。
（三）省局及各级市场监督管理部门发现持有人已实施的备案或报告类变更的研究和验证结果不足以证明该变更科学、合理、风险可控，或者变更管理类别分类不当的，应要求持有人改正并按照改正后的管理类别重新提出申请，同时对已生产上市的药品开展风险评估，采取相应风险控制措施。
（四）持有人未经批准在药品生产过程中进行重大变更、未按照规定对药品生产过程中的变更进行备案或报告的，按照《药品管理法》相关规定依法处理。
八、有关要求
（一）持有人向药审中心提出变更药品生产工艺、处方、质量标准等其他注册管理事项的补充申请，获得批准后，应及时报告省局。
（二）关联变更，应按照技术要求较高的变更类别经批准、备案后实施，同时持有人应关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。
（三）持有人与受托生产企业不在同一省级管辖区域的,药品生产场地发生变更,持有人应向其所在地省级药品监管部门提出变更《药品生产许可证》的申请。符合相关规定的，持有人所在地省级药品监管部门对其药品批准证明文件中药品生产场地变更的相关信息进行更新。
（四）本规程未明确的事宜，按照《药品上市后变更管理办法（试行）》相关规定实施。
（五）本规程自发布之日起施行，后续国家局发布新的政策文件，从其规定。
附件：1.办理药品上市许可持有人变更有关要求
2.沟通申请表
3.沟通资料
