各相关药品上市许可持有人、药品生产企业：

为全面贯彻落实《药品管理法》《药品生产监督管理办法》，进一步加强药品上市许可持有人（委托生产情形）监管，省局决定在全省范围内开展药品上市许可持有人（委托生产情形）专项检查，现将有关工作事项通知如下：

一、工作目标

深入贯彻“四个最严”要求，督促上市许可持有人健全完善质量管理体系，推进上市许可持有人落实主体责任。采取企业自查、专项检查、监督抽检相结合的方式，以风险防控为主线，对全省药品上市许可持有人（委托生产情形）进行全覆盖检查，重点检查委托生产药品的原料购进、过程监督、全程可追溯情况，进一步提升委托生产药品质量安全管理水平，切实保障公众用药安全。

二、检查范围
　　河北省药品上市许可持有人（委托生产情形）以及受托药品生产企业。
　　三、重点检查内容
　 （一）药品上市许可持有人（委托生产情形）的重点检查内容：　　

1、机构与人员。持有人的组织机构、各部门职责与能力、培训与考核情况等，配备的相关人员资质与能力以及关键人员的任职资格是否符合规定。  

2、质量保证体系。持有人质量保证体系应与受托企业的质量保证体系的有效衔接。建立并执行委托管理、变更管理、偏差管理、确认与验证、样品检验、留样与稳定性考察等相关制度文件，按规定完成相关记录或报告。持有人应当有能力完成质量保证相关活动，包括但不限于：

（1）持有人应当审核并确认受托方按照年度计划实施确认与验证，定期对设施、设备、生产工艺、检验及清洁方法等进行评估，以保证其持续保持验证状态；

（2）持有人或者受托方应当对原辅料、包装材料、中间产品和成品的检验进行方法学验证或者确认，验证或者确认方案和报告应当经持有人的审核和批准；

（3）持有人应当确保任何与委托产品相关的检验结果超标均按规定程序进行处理，审核同意其对产品质量的分析和评估结果；

（4）持有人应当确保原辅料、包装材料和成品的留样（包括留样方法和留样数量等）符合《药品生产质量管理规范》要求；

（5）持有人应当能全面评估偏差与变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并按照规定实行分类管理。需要进行药品注册申报的变更，根据事项情况由持有人完成申报工作；

（6）持有人应当审核和批准与委托生产药品相关的因偏差、实验室结果超标、投诉、变更和产品质量回顾分析发现的问题等需要采取的纠正和预防措施；

（7）持有人应当批准稳定性考察方案。委托双方任何一方所进行的稳定性考察数据和评价结果均应及时告知对方，评价应该包括与历史批次（包括注册申报批次、其他受托方生产的批次等）的数据对比和分析，以便及时发现稳定性不良趋势。

3、厂房与设施、设备。对受托方的厂房与设施、设备定期评估与确认情况，参与受托方多产品共用生产线的风险评估情况等。评估内容包括但不限于：

（1）厂房设施和设备等生产条件和能力是否能满足委托生产药品的国家药品标准、药品注册标准及生产工艺要求。

（2）受托方应当根据委托生产药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应的报告。

（3）持有人应当参与受托方多产品共用生产线的风险评估过程，并对受托生产企业产品共线生产风险评估报告进行审核，以确认受托生产药品共线生产的可行性。

4、物料与产品。对供应商管理、物料和成品的检验、储存及运输的管理情况，持有人应当对供应商进行评估和批准，建立物料供应商档案；明确委托生产药品相关物料采购、验收、取样、留样、检验和放行的责任方；规定委托生产药品涉及的印字包材、说明书、标签的印刷、验收、使用和处理程序，对委托生产药品使用剩余的物料严格管理。不得将产品上市放行委托受托生产企业进行。

5、文件管理。持有人应当建立有效的文件与记录管理制度，应当对受托生产企业制定的委托生产技术文件进行审核，保证与委托生产药品相关的所有生产质量文件和记录真实、准确、完整和可追溯；持有人与受托生产企业应当按要求保存覆盖委托生产药品全过程的所有生产质量文件和记录，确保所有的文件和记录可以随时查询以及在受控程序下复制。

6、生产管理。工艺规程的制定应确保符合药品监管部门核准的生产工艺要求，并经持有人及受托生产企业双方共同审核批准。持有人应当对委托生产全过程进行指导和监督，并记录。  

7、追溯与销售管理。持有人应当建立药品追溯体系，落实药品追溯制度，按照规定向药品追溯协同服务平台提供追溯信息；在销售药品时，应确保下游企业或医疗机构可进行有效追溯。应当对销售配送过程进行指导和监督，确保销售的药品符合要求。应当制定药品召回管理程序。需要进行药品召回时，持有人负责召回工作，受托方进行相应的配合。

8、上市后管理。持有人应当建立风险管理体系，制定符合法律法规要求的制度，按规定记录或报告，与受托生产企业建立相衔接的药品生产风险管理程序；对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价并建立工作程序，主动开展上市后研究；建立并执行药物警戒相关工作制度和程序，对质量安全风险及时进行处置。

（二）受托生产企业的重点检查内容：　　

1.药品生产质量管理规范实施情况。厂房设施和设备等生产条件和能力是否能满足委托生产药品的国家药品标准、药品注册标准及生产工艺要求。委托生产药品工艺验证和关键设备、检验方法等验证与确认情况，共线生产风险评估情况，岗位人员生产操作规范性，防控污染与交叉污染能力情况，生产车间环境监控及保障情况，生产设施设备保养维护情况。

2.按照核准的处方工艺组织生产情况。现行处方工艺、工艺规程、批生产（检验）记录、质量标准、动态生产与国家药品监管部门局核准的生产工艺处方、质量标准等一致性情况；原辅料和直接接触药品的包装材料来源合法性以及与国家局核准的一致性情况；供应商档案管理情况，产品出厂放行管理情况，生产车间中间产品及原辅料管理情况。

3.记录与数据管理要求落实情况。QC实验室数据审计追踪情况，生产过程关键参数控制情况，原料、中间产品和成品检验与放行情况，洁净生产车间环境监控情况，相关纸质和电子记录数据真实性、及时性和可追溯性情况。

四、时间安排

（一）自查阶段（2月底前）。各相关药品上市许可持有人、药品生产企业认真开展自查，发现问题要立即整改，填写附件《药品上市许可持有人委托生产情况表》，并形成书面自查报告，自查报告与附件3月3日前报省局化学药品生产监管处或中药民族药监管处。

（二）现场检查阶段（3月7日-10月31日）。按照工作方案组织开展专项检查。突出重点问题，督促药品上市许可持有人落实主体责任，对违法违规行为坚决查处。

（三）总结阶段（11月1日-30日）。省局对专项检查开展情况进行梳理总结，分析问题成因，研究解决对策，总结经验做法，建立长效工作机制。

五、工作要求

（一）高度重视，全面认真自查。各相关药品上市许可持有人、药品生产企业要高度重视此次专项检查，结合《河北省药品上市许可持有人（委托生产情形）检查要点（暂行）》，认真开展自查，对自查发现的问题要充分分析原因，确保整改到位。

（二）精准检查，严格履行职责。药品监管部门将实施精准检查，根据委托药品品种特点，提前备课，制定个性化检查方案，提高专项检查工作的针对性和实效性，务求发现问题、消除隐患、防范风险。对检查中发现存在对药品安全影响程度较低风险隐患的，将依法采取告诫、约谈、限期整改等处置措施，督促持有人按照变更管理相关规定，不断完善上市后研究，强化生产质量管理，消除安全风险。发现存在不按规定投料，编造批生产、检验记录等严重影响药品质量安全违法违规行为的，立即依法采取暂停生产销售等有效风险控制措施，控制药品安全风险，并依法严惩违法违规企业及其相关责任人；涉嫌犯罪的，移送公安机关追究其刑事责任。

（三）认真总结，完善制度机制。省局将对本次专项检查发现的问题进行梳理、分析、归纳，制定有针对性的监管措施，完善药品上市许可持有人（委托生产情形）相关管理制度，督促药品上市许可持有人全面落实主体责任，严防严控风险，保障药品质量安全。 

化学药品生产监管处联系人：李宁

电话：0311-83720072

电子邮箱：hebhyc@163.com

中药民族药监管处联系人：张云风

电话：0311-83720092

电子邮箱：zhongyaochu123@163.com

附件：药品上市许可持有人委托生产情况表.docx

                          河北省药品监督管理局

                            2022年2月18日

（信息公开类型：依申请公开）