为规范我省生物制品批签发工作，加强生物制品监督管理，根据国家和我省有关法律法规规章，我局对《山东省血液制品批签发管理规定(试行)》进行了修订，并在征求相关单位意见的基础上形成了《山东省生物制品批签发管理规定（征求意见稿）》。现向社会各界公开征求意见，请将有关意见于2022年4月30日前，以电子邮件形式反馈我局（电子邮箱：zongfengyu@shandong.cn）。

附件：1.山东省生物制品批签发管理规定（征求意见稿）

            2.意见反馈表

 山东省药品监督管理局

2022年4月18日

附件1

山东省生物制品批签发管理规定

(征求意见稿)

第一条  为规范山东省生物制品批签发机构日常管理和批签发工作的正常开展，保证生物制品安全、有效，依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》和《生物制品批签发管理办法》等要求，结合山东省实际，制定本规定。

第二条　本规定适用于山东省行政区域内生物制品批签发机构，以及从事生物制品监督管理的相关单位。

第三条　本规定所称生物制品，特指按照国家规定应实施批签发管理的疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家药品监督管理局（简称国家药监局）规定的其他生物制品。

第四条　山东省药品监督管理局（简称省药监局）负责本行政区域内生物制品批签发机构和批签发工作的日常管理，落实生物制品批签发工作经费保障；负责生物制品批签发现场抽样工作的组织协调和管理；负责对生物制品批签发抽样人员的审核备案；组织对本行政区域内生物制品上市许可持有人（简称申请人）的现场检查和监督管理。

省药监局执法监察局负责组织对批签发过程中发现的企业违法违规行为进行调查处理。

省食品药品审评查验中心（简称省食药审评查验中心）负责具体实施对生物制品申请人现场检查工作。

第五条　山东省食品药品检验研究院（简称省食药检院）是国家药监局授权的生物制品批签发机构，承担山东省行政区域内生物制品的批签发工作。负责批签发的受理、资料审核、现场核实、样品检验、信息公开等工作，并依法作出批签发决定。负责批签发现场抽样人员的选备上报、培训、考核及监督等工作。

省食药检院接受国家药监局国家批签发工作的监督检查和中国食品药品检定研究院（简称中检院）的批签发业务指导，接受省药监局的日常管理。

第六条　省药监局区域检查分局负责区域内生物制品生产企业的日常监督检查工作；负责对不予批签发和召回生物制品销毁的监督工作；配合省药监局组织开展的监督检查、省食药检院开展的现场核实工作以及批签发抽样工作。

第七条　批签发现场抽样由省食药检院组织，疫苗派驻检查员以及企业所在地区域检查分局、当地市级药品检验机构配合开展。批签发抽样人员经省药监局审核，签名样稿送中检院备案后，可以开展现场抽样工作。

第八条　申请人对申请批签发产品质量及申报资料、记录、数据的真实性、完整性负责，未取得批签发合格证明不得上市销售。对存在严重缺陷不能申请批签发的产品，应主动报告省药监局和相应的批签发机构，应当依法主动召回、销毁存在风险的上市产品，并主动开展风险排查，查找原因，及时整改。

第九条　省食药检院应按照国家药监局、中检院规定建立生物制品批签发检验体系，建立健全管理制度，配备必要的人员、设施和仪器设备，不断提升检验能力和质量管理水平，确保生物制品批签发工作的质量。

第十条　省食药检院应制定生物制品批签发制度文件，并依照相关制度文件开展生物制品批签发审核、检验、现场核实与签发工作。制度文件至少应包括：

（一）生物制品批签发工作流程；

（二）生物制品批签发申请程序；

（三）生物制品样品抽样检验程序；

（四）生物制品批签发复审工作流程；

（五）生物制品批签发现场核实管理规定；

（六）生物制品批签发信息公示制度。

第十一条  申请人在生物制品生产、检验完成后，可以提出批签发申请。对于因疫情等特殊原因急需的生物制品，经国家药监局批准，在生物制品生产后，可向省食药检院申请同步批签发。

第十二条  批签发抽样人员接到申请人抽样申请后，应在5个工作日内按照抽样规程组织开展现场抽样，并将所抽样品签封，由申请人按规定条件将样品送省食药检院办理批签发登记手续。

第十三条 省食药检院收到申请人批签发申请资料及样品后，应当立即核对，交接双方登记签字确认后，按规定贮存条件妥善保存。

核对内容包括：

（一）生物制品批签发申请表；

（二）药品批准证明文件；

（三）合法生产的相关文件；

（四）上市后变更的批准或者备案文件；

（五）质量受权人签字并加盖企业公章的批生产及检验记录摘要；

（六）数量满足相应品种批签发检验要求的同批号产品，必要时提供与检验相关的中间产品、标准物质、试剂等材料；

（七）生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等关键人员变动情况的说明；

（八）与产品质量相关的其他资料。

开展疫苗批签发的，还应当审核申请人提交的疫苗生产工艺偏差、质量差异、生产过程中的故障和事故以及采取措施的记录清单和对疫苗质量影响的评估结论；疫苗质量可能受影响的，还应当审核偏差报告，包括偏差描述、处理措施、风险评估结论、已采取或者计划采取的纠正和预防措施等；有影响质量的重大偏差的，还应当查看省药监局出具的审核评估报告。

第十四条 省食药检院应当自收到申请资料和样品后5个工作日内决定是否受理。同意受理的，出具批签发受理通知书；不予受理的，予以退回，发给不予受理通知书并说明理由。

申请资料不齐全或者不符合规定形式的，可以当场更正的，应当允许申请人当场更正；不能当场更正的，批签发机构应当自收到申请资料和样品后5个工作日内一次性书面告知批签发申请人需要补正的全部内容及资料补正时限。逾期不告知的，自收到申请资料之日起即为受理。批签发申请人收到补正资料通知后，应当在10日内补正资料，逾期未补正且无正当理由的，视为放弃申请，无需作出不予受理的决定。

第十五条　疫苗批签发应当逐批进行资料审核和抽样检验，其他生物制品批签发采取资料审核和样品检验相结合的方式进行。

资料审核的内容包括：
    （一）申请资料内容是否符合要求；

    （二）生产用原辅材料、菌种、毒种、细胞等是否与国家药监部门批准的内容相一致；

    （三）生产工艺和过程控制是否与国家药监部门批准的一致并符合国家药品标准要求；

    （四）产品原液、半成品和成品的检验项目、检验方法和结果是否符合国家药品标准和药品注册标准的要求；

    （五）产品关键质量指标趋势分析是否存在异常；

    （六）产品包装、标签及说明书是否与国家药监部门核准的内容一致；

    （七）生产工艺偏差等对产品质量影响的风险评估报告；

（八）其他需要审核的项目。
    第十六条　省食药院按照中检院确定的检验项目和检验比例开展批签发检验工作。在具体品种的批签发过程中，省食药检院可以根据品种的工艺及质量控制成熟度和既往批签发等情况进行综合评估，动态调整该品种的检验项目和检验频次。

有下列情形之一的，产品应当按照注册标准进行全部项目检验，至少连续生产的三批产品批签发合格后，方可进行部分项目检验：

（一）批签发申请人新获国家药监局批准上市的产品；

（二）生产场地发生变更并经批准的；

（三）生产工艺发生重大变更并经批准的；

（四）产品连续两年未申请批签发的；

（五）因违反相关法律法规被责令停产后经批准恢复生产的；

（六）批签发产品出现不合格项目的；

（七）有信息提示相应产品的质量或者质量控制可能存在潜在风险的。

批签发产品出现不合格项目的，省食药检院可以针对不合格项目开展探索性研究。

第十七条　省食药检院自受理申请之日起应当在60个工作日内完成疫苗类产品的批签发，应当在35个工作日内完成血液制品等其他类生物制品的批签发。符合要求的，省食药检院签发生物制品批签发证明，加盖批签发专用章，发给申请人。需要复试的，批签发工作时限可延长该检验项目的两个检验周期，并告知批签发申请人。

批签发申请人补正资料的时间、现场核实、现场检查和技术评估时间不计入批签发工作时限。

省食药检院因不可抗力或者突发公共卫生事件应急处置等原因，在规定的时限内不能完成批签发工作的，应当报请中检院协调其他机构承担批签发工作，并将批签发延期的时限、理由及预期恢复的时间书面通知批签发申请人。

第十八条　省食药检院对批签发申请资料及样品真实性存疑或者需要进一步核对的，应当及时派员到生产企业现场核实，并可视情况进行现场抽样检验。开展现场核实工作时，省食药检院应当通知检查分局予以协助配合。对已有证据证明企业存在材料、样品或真实性问题的，不予批签发。

第十九条　有下列情形之一的，省食药检院应当及时向省药监局报告，提出现场检查建议，并责令企业分析查找原因：

（一）无菌等重要安全性指标检验不合格的；

（二）效力等有效性指标检验不合格的；

（三）资料审核提示产品生产质量控制可能存在严重问题的；

（四）批签发申请资料或者样品可能存在真实性问题的；

（五）其他提示产品存在重大质量风险的情形。

在上述问题调查处理期间，暂停受理该企业相应品种的批签发申请。
第二十条　省药监局收到省食药检院情况报告后，应当组织省食药审评查验中心在10个工作日内对申请人开展现场检查，省食药检院可派出相关人员参加现场检查。省食药审评查验中心应当根据检查发现的风险程度和涉及范围，对可能需要采取紧急措施的，向省药监局提出风险控制建议。检查结束后10日内，根据省食药审评查验中心的现场检查报告、风险控制建议，省药监局组织对相关批次产品的质量风险进行技术评估，作出明确结论，提出处置措施，并通知省食药检院对申请人的相关产品或者所有产品不予批签发或者暂停批签发，并责令申请人整改。

申请人在查清问题原因并整改完成后，向省药监局报告，经省食药审评查验中心组织现场检查，并报告省药监局审核符合要求后，省食药检院方可恢复其批签发。

第二十一条　省药监局业务处室、区域检查分局、省食药审评查验中心在监督检查中发现申请人生物制品存在重大质量风险的，应当根据检查结果及时通知省食药检院暂停或者不予批签发。

第二十二条　省食药检院在批签发工作中发现企业产品存在质量问题或者其他安全隐患，涉及已上市流通批次的，应当立即报告省药监局。省药监局根据风险评估情况，采取责任约谈、限期整改等措施落实企业主体责任。申请人应当立即采取停止销售、使用，召回缺陷产品等风险控制措施，并按照有关规定在药监部门的监督下予以销毁。

第二十三条　经省食药检院同意申请人可以申请撤回批签发，但省食药检院已确认申请人资料审核有缺陷、检验结果不符合规定的，不得允许申请人撤回；在实施同步批签发过程中，检验结果不符合规定，省食药检院审核认可申请人说明理由的，可以允许申请人撤回批签发。

第二十四条　有下列情形之一的，不予批签发，并向批签发申请人出具生物制品不予批签发通知书，并报告省药监局：

（一）资料审核不符合要求的；

（二）样品检验不合格的；

（三）现场核实发现存在真实性问题的

（四）现场检查发现违反药品生产质量管理规范且存在严重缺陷的；

（五）现场检查发现产品存在系统性、重大质量风险的；

（六）申请人无正当理由，未在规定时限内补正资料的；

（七）经综合评估存在重大质量风险的；

（八）其他不符合法律法规要求的。

第二十五条  省食药检院做出暂停或不予批签发的，及时报告省药监局，并通知申请人所在地区域检查分局；相关情况由省药监局报告国家药监局。不予批签发或者撤回批签发的生物制品，由区域检查分局依照有关规定做好监督销毁工作。

第二十六条　省食药检院应当每年对批签发工作开展情况进行年度总结，并于每年3月底前向中检院和省药监局报告。省药监局应加强对省食药检院批签发工作的日常管理，定期组织对其批签发工作开展情况进行监督检查。

第二十七条 省食药检院应当在其官方网站按规定公布批签发的产品信息，供公众查询。

第二十八条　省食药检院因工作需要调整批签发证明文件签发人的，应提请省药监局转报国家药监局，经批准后方可调整。

第二十九条　省药监局负责颁布和更新批签发抽样专用章，生物制品批签发专用章命名为“山东省批签发抽样专用章（XX）”。其中，XX代表申请人所在地级市名称。

第三十条　本规定自2022年 月 日起施行，有效期至2027年 月 日。