省局机关各有关处室、省药品检查中心、省药物警戒中心:

为进一步加强中药注射剂生产监督管理，落实上市许可持有人（生产企业）药品安全主体责任，规范生产行为，提高质量管理能力，控制药品安全风险，保证公众用药安全，省药品监督管理局（以下简称“省局”）决定开展中药注射剂生产质量管理专项检查工作。现将有关事宜通知如下：

一、指导思想

认真贯彻党的十九届五中全会和省委经济工作会议精神，牢固树立以人民为中心的发展思想，严格落实“四个最严”根本要求，坚持问题导向和风险管理原则，强化上市许可持有人质量安全主体责任意识，通过开展中药注射剂生产质量管理专项检查，全面排查企业在遵守法律法规、执行技术规范和生产质量管理等方面存在的问题和隐患，监督企业整改并制定科学有效的纠正和预防措施，督促企业持续合法合规生产，严厉打击违法违规行为，切实提高药品安全保障水平。

二、检查范围

全省中药注射剂上市许可持有人（以下简称“持有人”）。

三、检查重点

（一）中药注射剂的工艺规程、投料记录、生产检验是否与批准的处方和工艺一致；是否严格按工艺规程规定的工艺参数及相关质控要求生产，保证不同批次产品质量的稳定均一。

（二）中药提取过程是否存在返工操作，是否制定了相应的管理规程，并如实记录生产检验过程。

（三）生产工艺过程所用溶剂、吸附剂、脱色剂等是否符合药用要求，溶媒的回收使用是否建立相应的管理规程并严格执行。

（四）中药注射剂的热原检测是否规范，是否明确规定除热原的方法及条件。

（五）采用超滤等方法去除注射剂中的高分子杂质（包括聚合物等）是否明确相关方法和条件，如滤器、滤材的技术参数（包括滤材的材质、孔径及孔径分布、流速、压力等）等，并说明滤膜完整性测试的方法及仪器。

（六）是否采用可靠的灭菌方法和条件，保证制剂的无菌保证水平符合要求，并能够提供充分的灭菌工艺验证资料。

（七）是否建制定原辅料、中间品和成品的内控标准，如色泽、pH值、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体（不包括辅料）、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等项目。

（八）批生产记录和批检验记录是否真实、完整、可追溯。

（九）药物警戒体系是否建立，组织机构是否健全，是否主动收集、跟踪分析药品不良反应/疑似信息并定期进行评价分析，对已识别风险的药品、严重不良反应和聚集性信号是否及时采取风险控制措施。

四、检查实施

专项检查从2021年1月开始，6月底基本完成，分三个阶段进行。

（一）自查自纠阶段（2021年1月至2月）

持有人根据《药品管理法》、《药品生产监督管理办法》、《药品质量管理规范（2010年版）》和《中国药典（2020年版）》等法律法规、技术规范等以及本次专项检查重点内容，进行全面自查自纠。自查报告于2月28日前提交省局药品生产监管处（以下简称“生产处”），电子版发至邮箱（shengjuajc@163.com）。两年来未生产的中药注射剂品种需提交《药品再注册批件》复印件和停产说明。

（二）集中检查阶段（2021年3月至6月）

省局生产处牵头组织对在产中药注射剂生产企业开展全覆盖检查。省药品检查中心和省药物警戒中心配合生产处制定检查方案，抽调经验丰富的药品生产检查员组成检查组，以专项检查重点为主要检查内容，对全省在产中药注射剂逐品种进行检查，必要时现场抽样予以检验。对检查中发现的问题和安全风险要求企业必须逐项整改；确有质量问题或安全隐患的，要采取有效的控制措施；有违法违规行为的，要依法立案查处。

（三）整改提高阶段（2021年3月至6月）

　　省局生产处对自查报告、检查报告和整改报告进行审查，对需要现场复查的再次组织检查组进行复查，并根据检查问题、报告审查、不良反应监测、监督抽检等情况，召集相关部门、单位和企业按照《药品质量安全风险研判会商制度》开展风险研判会商，研究防范化解措施，提高全省中药注射剂生产质量管理水平。

五、问题处置

（一）对能够遵守法律法规，生产质量管理符合《药品生产质量管理规范（2010年版）》，仅存在一般性问题和风险的，检查组应向企业下达《现场检查缺陷项目整改要求》，要求企业限期进行整改并提交整改报告。

（二）对中药注射剂存在质量问题或生产质量管理存在重大安全隐患的，检查组应在检查结束后当面向省局进行报告。省局应根据检查和汇报情况发出告诫信，并依据风险在约谈后采取暂停生产、销售、使用等控制措施。企业应调查问题产生的原因并进行整改，制定纠正和预防措施，经省局再次组织检查同意后方可恢复生产销售。

（三）对药品不按照批准的处方和工艺生产，编造生产、检验记录，生产过程控制、质量控制中的记录和数据不真实，对已识别风险未及时采取有效的风险控制措施无法保证药品质量的，或其他违反法律法规的行为，检查组要在检查现场立即向省局和派出单位进行报告，并固定相关证据，省局应立即组织执法人员依法展开调查，违反《中华人民共和国药品管理法》、《药品生产监督管理办法》等法律规定的，立案从严查处，对触犯《中华人民共和国刑法》的，依法移送公安部门。

六、检查要求

（一）加强组织领导。各有关单位和部门要从贯彻落实监管责任，防范化解质量风险，保障群众生命安全的高度，重视此次专项检查任务。省局生产处作为牵头部门，要指派专人负责专项检查的组织、协调和指导，相关处室和单位要全力配合，确保专项检查有序有效进行。

（二）严格现场检查。要抽调法律法规熟悉、业务知识扎实、检查经验丰富的检查员承担本次专项检查任务。现场检查要坚持问题导向，打破以往许可检查或符合性检查的固定程序，采取逆向检查方式，重在核实中药注射剂生产与和批准处方、工艺的一致性，突出各数据的逻辑性、真实性、完整性和可追溯性，做到不走过场，不留死角。除记录企业在执行规范和质量问题方面存在的问题和风险外，对任何可疑数据都要以专述形式记录在检查报告，并附证据材料。

（三）强化风险管理。省局要及时对自查报告、检查报告、整改报告等进行审查、汇总和分析，对发现的质量风险、管理问题和安全隐患进行研判，并根据检查情况组织召开风险研判会商，从研发、生产、流通、检验、监测等方面评价中药注射剂安全风险,分析风险性质,确定质量安全风险程度，提出预警、控制和纠正措施，切实规范企业生产质量管理行为，确保中药注射剂生产质量安全。

山西省药品监督管理局办公室

2021年1月21日         

（主动公开）